近日，我校药学院青年教师吴成林在国际权威期刊《Organic Letters》发表了题为《One-Step Synthesis of Indoloquinoline Alkaloids via the Pd-Catalyzed Larock/Ligand-Accelerated C−H Activation Cascade Reaction》的研究成果。传统构建吲哚并喹啉的方法主要包括：（1）基于逆合成分析，需要在该骨架上断裂一根化学键预先构建高度官能团化的吲哚或喹啉衍生物；（2）采用过渡金属催化的C−H键活化策略，通常需要在吲哚分子上引入吡啶、嘧啶、喹啉等导向基团。本研究以易得的邻碘苯胺和苯丙炔酰胺为原料，通过钯催化的一锅法级联反应，首先发生Larock反应原位构建酰胺化吲哚中间体，随后利用配体促进的C−H活化实现分子内环化。该策略的创新性体现在：a）使用廉价易得的原料；b）巧妙利用酰胺基团作为内源性导向基，避免额外引入导向基团；c）通过一锅法实现两步关键转化，显著提高了合成效率。该方法的建立简化了吲哚并喹啉的合成路线，同时提高了反应效率和原子经济性，为药物化学领域开发结构多样化的吲哚并喹啉类先导化合物提供了高效、实用的合成平台。

分子杂交（Molecular Hybridization, MH）是一种重要的新药研发策略，其核心思想是将不同结构的药效团进行融合，生成一种新型杂交化合物。由于所采用的药效团均已通过药代动力学评估，因此该策略有望生成活性更高的新型融合分子。近年来，科学家利用分子杂交策略在抗疟、抗癌、抗菌和抗焦虑领域的药物研发中取得了显著性进展。例如，恶性疟原虫对现有的抗疟疾药物（青蒿素，奎宁）产生耐药性。而将青蒿素与奎宁融合形成的“青蒿素&奎宁”杂交分子，可有效对抗多重耐药性的疟原虫（图1）。此外，吲哚和喹啉骨架均被视为药物化学中的优势结构，吲哚并喹啉杂合子是一类重要的生物碱，如壮阳药物育亨宾、降血压药物利血平及吲哚并喹啉（图1）。考虑到吲哚并喹啉杂合子展现出的广谱的药理活性，研究人员针对该骨架的合成开展了大量探索性工作。

青蒿素&奎宁、吲哚&喹啉衍生物的杂合子

吴成林博士长期从事药物化学与有机合成领域研究，主要研究方向包括：（1）小分子杂环化合物的创新构建方法；（2）抗肿瘤、抗炎及抗抑郁的先导化合物的发现。作为项目负责人，他先后承担了中国博士后科学基金面上项目、上海市“超级博士后”激励计划、中国科学院特别研究员助理项目等多项科研课题，以第一/通讯作者在Acta Pharmaceutica Sinica B, Journal of Medicinal Chemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Organic Letters等国内外期刊发表论文20余篇。吴老师注重科教协同，致力于本科生科研能力培养，近三年指导大学生创新创业训练项目、药学院“优创计划”、本科毕业论文等若干项。2021级药学专业本科生李金剑为本文共同第一作者。该高水平科研论文是药学院秉持“科创助力教学、立体培育素养”育人新模式的阶段性成果，也是青年骨干科研水平及育人能力提升的标志性成果。本项工作得到了高水平地方大学学科建设经费的大力支持。